Издательство «Медиа Сфера» :: Параноидная шизофрения мкб

Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками

С целью уточнения взаимосвязи клинических и гормональных аспектов репродуктивных дисфункций, возникающих в процессе терапии атипичными антипсихотиками (клозапин, оланзапин, кветиапин) обследовали 131 больную с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством. Были выявлены особенности динамики уровней пролактина и гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси для каждого исследуемого препарата, а также установлены корреляционные связи гормональных показателей с клиническими проявлениями репродуктивных дисфункций (галакторея, нарушения менструального цикла и либидо).

В последние годы поиск новых антипсихотических средств направлен на создание препаратов, которые быстро и эффективно воздействуют как на позитивную, так и на негативную симптоматику, не вызывают побочных эффектов и обеспечивают терапевтический эффект на длительное время [9, 12, 25, 30]. Однако атипичные антипсихотики, как и традиционные нейролептики, кроме основного - антипсихотического эффекта вызывают ряд нейроэндокринных сдвигов [9, 21, 23-25, 27]. Среди последних наблюдают галакторею, нарушения менструального цикла, сексуальные расстройства, повышение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, а также изменения функции щитовидной железы [2, 5, 6, 8-10, 14-16, 20, 28, 31, 41, 42]. Отмечена определенная зависимость нейроэндокринных расстройств от характера психофармакотерапии [4, 11, 19]. Анализ литературных данных показывает, что наиболее изученными являются нейролептическая гиперпролактинемия и метаболические нарушения [8, 9, 25]. В то же время работ о влиянии новых нейролептиков на репродуктивную функцию мало и в них, как правило, оценивается уровень пролактина [1, 13, 17, 26, 29, 33, 34, 38, 39, 43]. Лишь в единичных исследованиях отмечается высокая частота нарушений менструального цикла и проявлений сексуальной дисфункции [11, 18, 22, 32, 35-37, 40, 44, 45].Целью настоящего исследования было уточнение особенностей структуры клинических проявлений дисфункций репродуктивной оси и связи с гормональными нарушениями на разных этапах терапии атипичными антипсихотиками.Материал и методыОбследовали 131 женщину в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 34,6±9,2 года). По диагностическим критериям МКБ-10 у 37 (28,3%) из них была параноидная шизофрения с непрерывным типом течения (F20.00), у 69 (52,7%) - параноидная эпизодическая шизофрения (F20.01 и F20.02), у 25 (19%) - шизоаффективное расстройство (F25.01 и F25.11).Основную группу составили 106 пациенток, которым проводилась монотерапия одним из атипичных антипсихотиков - клозапином, оланзапином или кветиапином. Прием каких-либо других нейролептиков или антидепрессантов исключался. Соответственно были сформированы три основные подгруппы больных - I, II и III.Группа сравнения (IV) включала 25 женщин, получавших терапию типичным нейролептиком - галоперидолом (табл. 1 ). Как видно из этой таблицы, сравниваемые выборки были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.Критериями отбора больных являлись: женский пол; возраст от 18 до 50 лет; верифицированные диагнозы по МКБ-10 параноидной шизофрении (F20.00, F20.01, F20.02) и шизоаффективного расстройства (F25.01, F25.11) в стадии обострения; монотерапия одним из препаратов (клозапин, оланзапин, кветиапин или галоперидол); отсутствие органических заболеваний ЦНС, верифицированных по МКБ-10 эндокринных заболеваний, беременности, период вне лактации.В настоящее исследование пациентки были включены в период экзацербации заболевания при непрерывнотекущей шизофрении или во время первого либо очередного приступа эпизодической шизофрении и шизоаффективного расстройства. Больным, принимавшим нейролептики к началу исследования, в течение 3-5 дней проводился wash out - период, в течение которого допускалось применение в случае необходимости только транквилизаторов.Обследование больных - как психиатрическое, так и эндокринологическое, проводилось после получения от них информированного согласия.Пациентки, составившие основные подгруппы и группу сравнения, обследовались динамически на определенных этапах: первый (фон) - до назначения изучаемого антипсихотика, второй - в середине лечения (3-4-я неделя) и третий - на 6-8-й неделе терапии.Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, биохимический и статистический.На всех этапах определяли психическое состояние пациенток по шкале глобального клинического впечатления (CGI). На первом этапе работы проводилась оценка тяжести психического состояния (CGI-S) с целью сравнения групп, на втором и третьем - динамика психического состояния (CGI-C). К респондерам относили пациенток, состояние которых соответствовало «выраженному улучшению» и «существенному улучшению» (2 балла и менее по CGI-С), все остальные являлись нонреспондерами.Клинико-эндокринологический статус оценивали с использованием карты обследования больного психоэндокринологического профиля, в которой отражались клинические проявления дисфункций репродуктивной оси (галакторея, нарушения менструального цикла, сексуальные дисфункции). Обнаруженные у пациенток эндокринные дисфункции ранжировались в баллах от 0 до 3: 0 - признак отсутствует; 1 - слабо выражен, выявляется только при целенаправленном расспросе и осмотре; 2 - признак выражен в средней (умеренной) степени, периодически констатируется больным; 3 - выражен значительно, вызывает постоянное беспокойство у больного.Содержание пролактина, тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием системы Алкор-Био-М (Санкт-Петербург). Кровь из кубитальной вены брали натощак в дни клинического осмотра на всех этапах исследования.Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistiсa. Для сопоставления качественных и количественных показателей применяли непараметрические методы статистической оценки: для сравнения двух зависимых групп - критерий Вилкоксона, двух независимых групп - критерий Манна-Уитни, трех и более независимых групп - ANOVA по Краскелу-Уоллису, для анализа взаимосвязи двух признаков - корреляционный анализ по Спирмену с определением коэффициента корреляции r.Результаты и обсуждениеПри оценке тяжести психического состояния по шкале CGI-S были установлены различия между II и III (р, содержание пролактина в сыворотке крови до лечения превышало норму и в основной группе, и в группе сравнения, при этом показатели во всех основных подгруппах были сопоставимы (р=0,7). В процессе терапии клозапином и кветиапином наблюдалась нормализация этого показателя. Характер влияния оланзапина зависел от фонового уровня гормона: при превышении 1000 мМЕ/л отмечались его снижение и нормализация к 3-4-й неделе лечения, а при нормальных фоновых значениях - повышение в этот срок с последующей нормализацией на 6-8-й неделе. Терапия галоперидолом ассоциировалась с выраженным повышением содержания пролактина уже на 3-4-й неделе (р=0,00005) и сохранением его на этом уровне в конце терапии (р=0,00002 относительно фона). Динамика показателя в процессе лечения галоперидолом в отличие от атипичных антипсихотиков была дозозависимой на втором и третьем этапах терапии (r=0,51 при p=0,02 и r=0,56 при р=0,004 соответственно). На 3-4-й неделе применения клозапина содержание пролактина у респондеров было статистически значимо ниже, чем у нонреспондеров (р=0,0004), тогда как на 6-8-й неделе его динамика не зависела от терапевтического эффекта ни одного из исследованных препаратов, включая клозапин.Результаты оценки проявлений гиперпролактинемии - галактореи приведены на рис. 2 . Ее фоновый уровень был достоверно выше в основных подгруппах, чем в группе сравнения (рЈ0,05). Терапия клозапином, оланзапином и кветиапином способствовала редукции указанной симптоматики, тогда как при терапии галоперидолом выраженность этого симптома усиливалась. Так, у подавляющего большинства пациенток группы сравнения она нарастала уже к 3-4-й неделе (р=0,0003). Галакторея, сопутствующая гиперпролактинемии, в большинстве (72,5%) случаев частично или полностью редуцировалась при нормализации показателей пролактина в процессе терапии атипичными антипсихотиками (клозапин, оланзапин, кветиапин). Выявление в исследовании отдельных случаев галактореи при нормальных показателях пролактина может свидетельствовать о гетерогенности циркулирующего пролактина в крови этих пациентов (увеличении биологически активной и уменьшении иммуннореактивной изоформ пролактина) [7, 12, 43, 47]. Этим же можно объяснить тот факт, что выраженность галактореи не всегда коррелировала с уровнем пролактина, как это отмечено у пациенток, принимавших кветиапин.Данные о частоте нарушений менструального цикла приведены на рис. 3 , из которого следует, что такие расстройства отмечались уже на первом этапе исследования - до начала терапии. Число пациенток с нарушениями менструального цикла в подгруппах было практически одинаковым: среди лечившихся клозапином - 20%, оланзапином - 14%, кветиапином - 18%, в группе сравнения - 24%. На фоне терапии нарушения в виде задержки менструации, аменореи, а также олигоменореи, гипо- или гиперменореи возникли у 49% пациенток основной группы и 52% больных группы сравнения. Статистический анализ результатов исследования показал, что, несмотря на различия во влиянии препаратов на уровень пролактина, частота развития нарушений менструального цикла в процессе терапии была сходной: при лечении клозапином - 51%, оланзапином - 51%, кветиапином - 44%, галоперидолом - 52%.Изучение сексуальных дисфункций обнаружило, что терапия атипичными антипсихотиками клозапином и оланзапином, а также галоперидолом сопровождалась статистически значимым (рЈ0,05) снижением либидо на всех этапах лечения (рис. 4 ), которое было дозозависимым на 6-8-й неделе (r=0,57 при p=0,01 для клозапина; r=0,63 при p=0,002 для оланзапина; r=0,71 при p=0,001 для галоперидола). В отличие от этих препаратов кветиапин заметного влияния на сексуальную функцию пациенток не оказывал. В ряде случаев терапия этим препаратом приводила к уменьшению выраженности сексуальных дисфункций, возникших в процессе предшествующей терапии нейролептиками, вплоть до нормализации соответствующих показателей.Снижение либидо отмечалось у 52% пациенток в процессе терапии клозапином, 56% при лечении оланзапином, 72% принимавших галоперидол и лишь у 28% пациенток при лечении кветиапином. Частота нарушений либидо в конце терапии кветиапином была достоверно ниже, чем в конце терапии клозапином (р. До лечения у ряда пациенток он был низким. Количество таких больных было сопоставимым в основных подгруппах и в группе сравнения: 42,8% в подгруппе клозапина, 48,6% - оланзапина, 53% - кветиапина, 44% - в группе сравнения. При этом в подгруппе I низкие фоновые показатели эстрадиола коррелировали с высокими фоновыми значениями пролактина (r=-0,48 при р=0,01). В ходе исследования выявлено снижение уровня эстрадиола при терапии как атипичными антипсихотиками, так и галоперидолом, причем соответствующие изменения были выраженными и статистически значимыми уже на 3-4-й неделе (рЈ0,05). Количество пациенток с уровнем эстрадиола ниже нормы к концу терапии было практически одинаковым в основных подгруппах (80% при лечении клозапином, 73% - оланзапином, 85% - кветиапином и 76% в группе сравнения - галоперидол). Особенностью терапии галоперидолом и оланзапином являлась зависимость снижения этого показателя от повышения уровня пролактина (r=-0,59 при р=0,03 в конце терапии галоперидолом и r=-0,67 при р=0,01; r=-0,58 при р=0,03; r=-0,75 при р=0,002 на всех этапах терапии оланзапином). Тенденция, характеризующая терапию оланзапином и галоперидолом, наряду с обнаруженной корреляцией низких значений эстрадиола и высоких показателей пролактина свидетельствует, что гиперпролактинемия непосредственно влияет на синтез эстрадиола в яичниках. По данным литературы, пролактин, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов в ткани яичников, тормозит влияние гонадотропинов на стероидогенез и снижает чувствительность яичников к экзогенным и эндогенным гонадотропинам. Кроме того, доказано, что пролактин при добавлении к культуре гранулезных клеток преовуляторных фолликулов оказывает ингибирующее действие на синтез эстрадиола и прогестерона [3, 11, 46].Динамика уровня тестостерона в процессе исследования имела противоположную уровню эстрадиола тенденцию (рис. 6 ). При лечении атипичными антипсихотиками отмечалось статистически значимое повышение его уровня на 6-8-й неделе, при терапии галоперидолом - уже на 3-4-й неделе. Количество пациенток с тенденцией к повышению уровня тестостерона, а также с его содержанием выше нормы (0,2-4 нмоль/л) было одинаковым в основных подгруппах и в группе сравнения: при лечении клозапином - у 65 и 18%, оланзапином - у 59 и 22%, кветиапином - у 62 и 26%, галоперидолом - у 80 и 24% соответственно. Но лишь при терапии кветиапином динамика содержания этого гормона зависела от терапевтического эффекта. Что касается остальных препаратов, включая галоперидол, изменение уровня тестостерона у респондеров и нонреспондеров было одинаковым. Низкие уровни эстрадиола коррелировали с высокими значениями тестостерона в процессе терапии как атипичными нейролептиками, так и классическим, что свидетельствует об уменьшении соотношения эстрадиол/тестостерон. По данным ряда авторов [3, 11, 46], подобные гормональные изменения наряду с повышением уровня пролактина и нарушением обменных процессов в организме характерны для нейрообменно-эндокринного синдрома, развивающегося в результате нарушения функции гипоталамических структур, в частности при нарушении синтеза и деградации таких нейротрансмиттеров, как дофамин и серотонин.Динамика содержания ЛГ и ФСГ в связи с лечением представлена в табл. 2 . Характеризуя особенности динамики гонадотропинов, следует отметить ее однонаправленность на этапах терапии всеми изучавшимися препаратами. Несмотря на то что терапия клозапином и кветиапином не сопровождалась статистически значимыми изменениями их уровня, все же на 3-4-й неделе приема кветиапина увеличивалось число пациенток с патологически низким уровнем ЛГ, который нормализовался к концу терапии. Лечение клозапином характеризовалось увеличением числа пациенток с патологическим снижением содержания ЛГ и ФСГ в конце исследования. Такие изменения были характерны для респондеров. В группе больных, леченных оланзапином, на 3-4-й неделе обнаружено статистически значимое снижение уровня ЛГ в фолликулиновой фазе у респондеров, однако к концу терапии показатели нормализовались и число пациенток с патологически низкими значениями ЛГ уменьшалось. Более выраженное воздействие на гонадотропные гормоны оказывал галоперидол, при терапии которым отмечалось статистически значимое снижение уровня ФСГ на 6-8-й неделе и уменьшение содержания ЛГ на всех этапах исследования. Вероятно, достоверное изменение уровня гонадотропинов при терапии галоперидолом и оланзапином было связано с повышением уровня пролактина. К тому же при лечении галоперидолом и оланзапином низкие значения ЛГ коррелировали с высокими показателями пролактина (r=-0,61 при р=0,002 и r=-0,64 при р=0,01 соответственно), что дает основание говорить о возможности дополнительного воздействия гиперпролактинемии на гонадотропины при назначении этих препаратов в отличие от клозапина и кветиапина. Такой вывод соответствует данным литературы, согласно которым гиперпролактинемия тормозит гонадотропинсекретирующую функцию гипофиза. Это может происходить как путем блокады спонтанного пика секреции ЛГ, так и опосредованно - путем снижения чувствительности гипоталамуса к эстрогенам. В данном случае происходит торможение выделения рилизинг-гормона ЛГ, что в свою очередь объясняет отсутствие стимулирующего действия этого рилизинг-гормона и на ФСГ [3, 11, 46]. Поскольку изменения гонадотропинов в основном связаны с фолликулиновой фазой, клинически это проявляется нарушениями менструального цикла. Терапия оланзапином характеризовалась значимой корреляцией повышения уровня тестостерона на 3-4-й и снижения уровня ЛГ на 6-8-й неделе. При лечении всеми исследованными препаратами снижение уровня ЛГ сочеталось со снижением уровня эстрадиола, что может указывать на центральный характер дисфункций гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.Приведенные данные позволяют сделать следующее заключение: терапия клозапином и кветиапином характеризуется отсутствием влияния на содержание в сыворотке крови пролактина. Действие оланзапина зависит от фонового уровня пролактина в сыворотке крови: при его значениях выше 1000 мМЕ/л происходят снижение и нормализация показателей к 3-4-й неделе терапии, а при нормальных фоновых показателях обнаруживается повышение уровня пролактина на 3-4-й неделе с последующей нормализацией на 6-8-й неделе лечения. Терапия галоперидолом вызывает дозозависимое повышение уровня пролактина. При нормализации содержания пролактина в процессе терапии атипичными антипсихотиками редуцируются проявления галактореи. Выраженность ее в ряде случаев не имеет прямой корреляции с уровнем пролактина. Нарушения менструального цикла развиваются с одинаковой частотой в процессе как терапии атипичными антипсихотиками (клозапином, оланзапином, кветиапином), так и типичным нейролептиком галоперидолом, независимо от их разного влияния на уровень пролактина. Терапия всеми исследованными препаратами приводит к снижению содержания эстрадиола и повышению уровня тестостерона. Терапия оланзапином и галоперидолом в отличие от применения клозапина и кветиапина сопровождается более выраженным воздействием на уровень гонадотропинов, что проявляется достоверным снижением уровня ЛГ на 3-4-й неделе лечения. Кроме того, в процессе терапии галоперидолом и оланзапином такая гормональная динамика сопровождается достоверной отрицательной корреляцией между уровнями пролактина и эстрадиола, а также содержанием пролактина и ЛГ, что может указывать на связь репродуктивных дисфункций в данных подгруппах с гиперпролактинемией. Частота сексуальных дисфункций в процессе терапии клозапином, оланзапином и галоперидолом одинакова, а терапия галоперидолом сопровождается более выраженным снижением либидо. В отличие от этих препаратов терапия кветиапином не оказывает заметного влияния на сексуальную функцию.Литература1. Алиев М.Г., Кочарли Р.Х. Влияние сульпирида на гипоталамическую моноаминергическую регуляцию образования пролактина и секрецию молока. Физиол журн 1983; 69: 6: 756-761.2. Архипова Н.А. Состояние эндокринных желез у больных шизофренией, длительно лечившихся психофармакологическими средствами: Дис. ...… канд. мед. наук. М 1981.3. Балаболкин М.И. Заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина. Эндокринология. M 1998; 581: 129-142.4. Белкин А.И. Патология диэнцефально-гипофизарной области и эндокринный психосиндром. В кн.: Глубокие структуры головного мозга и проблемы психиатрии. М 1966; 49-53.5. Брутман В.И. Клиника вялотекущей шизофрении, маскированная нарушениями менструального цикла. Актуальные вопросы невропатологии, психиатрии и нейрохирургии. Рига 1985; 1: 329-332.6. Брутман В.И. Клиника и психопатология эндогенных психических расстройств пограничного уровня, маскированных функциональными эндокринно-гинекологическими нарушениями: Дис. ...… канд. мед. наук. М 1989.7. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение. Consilium Medicum 2001; 3: 11: 516-524.8. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Кочетков Я.А. и др. Коррекция побочных эффектов рисперидона при противорецидивной терапии фазно протекающих эндогенных психозов. В сб.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М 2002; 180-188.9. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией. Соц и клин психиат 2005; 15: 1: 89-99.10. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией: Дис. ... д-pa мед. наук. М 1971.11. Куликова Е.А. Применение гормональных контрацептивов в комплексном лечении женщин, больных шизофренией: Дис…. ... канд. мед. наук. М 1992.12. Лаакман Г., Эрентраут З., Кун К. и др. Эндокринология психотропных препаратов. Соц и клин психиат 1998; 8: 2: 123-145.13. Любимов Б.И., Смольников Н.М., Стрекалова С.Н. Влияние нейротропных препаратов фенотиазинового ряда на гормональную и генеративную функции половых желез. Всесоюзная конференция «Нейрофармакология: новые препараты в неврологии»: Тезисы докладов. Л 1980; 110-111.14. Маргулис М., Кветер Е. Нервная система в биологии и патологии женской половой сферы. М - Л 1929.15. Орлик К.М. Изменения в течении шизофрении в связи с периодами нормального менструального цикла. Проблемы шизофрении. М 1962; 2: 26-33.16. Орловская Д.Д. Нейроэндокринные факторы при шизофрении и их связь с течением заболевания: Дис. ... д-ра мед. наук. М 1966.17. Прилепская В.Н. Гиперпролактиновая аменорея. Эффективность лечения бромокриптином. Consilium Medicum. Гинекология 2000; 2: 5.18. Свет-Молдавская Е.Д. Некоторые вопросы патогенеза менструальных расстройств у женщин, страдающих психическими заболеваниями. Журн невропатол и психиат (приложение) 1957; 75-77.19. Таллер М.Б. Психофармакотерапия и морфоконституциональная предиспозиция в генезе эндокринных расстройств больных шизофренией: Дис. ... …канд. мед. наук. М 1986.20. Araty M., Erdos A., Polgar M. Endocrinological changes in patients with sexual dysfunction under long-term neuroleptic treatment. Pharmakopsych Neuropsychopharmakol 1979; 12: 426-431.21. Atmaca M., Kuloglu M., Tezcan E. A new atypical antipsychotic: quetiapine-induced sexual dysfunctions. Int J Impot Res 2005; 17: 2: 201-203.22. Best N.R., Rees M.P., Barlow D.H. Effect of estradiol implant on noradrenergic function and mood in menopausal subjects. Psychoneuroendocrinology 1992; 17: 87-93.23. Bobes J., Garc A-Portilla M.P., Rejas J. et al. Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE study. J Sex Marital Ther 2003; 29: 2: 125-147.24. Byerly M.J., Lescouflair E., Weber M.T. et al. An open-label trial of quetiapine for antipsychotic-induced sexual dysfunction. J Sex Marital Ther 2004; 30: 5: 325-332.25. Cassey D. Side effect profiles of new antipsychotic agents. J Clin Psychiat 1996; 57: Suppl 11: 40-45.26. Compton M.T., Miller A.H. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 1: 143-164.27. Copolov D.L., Link C.G.G., Kowalcyk B.A. Multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204, 636, "Seroquel") and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med 2000; 30: 1: 95-105.28. Cutler A.J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: Suppl 1: 69-82.29. Fric M., Laux G. Plasma prolactin level and incidence of adverse endocrinologic effects during therapy with atypical neuroleptics. Psychiat Prax 2003; 30: Suppl 2: S97-101.30. Gefvert O., Lindstrom B. Time cours for dopamin and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patiants following dosing with 150mg «Seroquel». CNS Drags 1996; 4: 1: 68-78.31. Ghadirian A.M., Chouinard G., Annable L. Sexual disfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients. J Nerv Ment Dis 1982; 170: 463-467.32. Goldstein J.M., Cantillon M. Low incidence of reproductive/hormonal side effects with "Seroquel" (quetiapine) is supported by its lack of elevation of plasma prolactin concentrations (Abs PT07093). Presented at the 21th CINP Congress. Glasgow 1998; 12-16.33. Hammer M.B., Arvantis L.F., Miller B.G. et al. Plasma prolaсtin in schizophrenia subjects treated with seroquel (ICI 204, 636). Psychopharm Bul 1996; 32: 1: 107-110.34. Hammer M.B., Goldstein J.M., Arvantis L.F., Cantilon M. Quetiapine and prolactin: low incidence of side effects refereble to hyperprolactinemia is consistent with quetiapine's minimal effects on plasma prolactin (poster). Presented at the 15th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Toronto. CN 1998.35. Hery M., Francois-Bellan A.M., Hery F. et al. Serotonin directly stimulates luteinizing hormone-releasing hormone release from GT1 cells via 5-HT7 receptors. Endocrine 1997; 7: 2: 261-265.36. Huber T.J., Rollnik J., Wihelms J. et al. Estradiol levels in psychotic disorders. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 27-53.37. Huber T.J., Borsutzky M., Schneider U., Emrich H.M. Psychotic disorders and gonadal function: evidence supporting the estrogen hypothesis. Аcta Psychiat Scand 2004; 109: 4: 269-274.38. Kane J.M., Cooper T.B., Sachar E.J. et al. Clozapine: plazma levels and prolactin response. Psyhcopharmacology 1981; 73: 184-187.39. Knegtering H., van der Moolen A.E., Castelein S. et al. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? Psychoneuroendocrinology 2003; 28: Suppl 2: 109-123.40. Kulkarni J., de Castella A., Smith D. et al. A clinical trial of the effects of estrogen in acutely psychotic women. Schizophrenia Res 1996; 20: 247-252.41. Lacur L., Cnapanis N., Lake C., Ziegler M. Galactorrhea - amenorrehea: psychological interaction with neuroendocrinе function. Am J Obstet Gynec 1976; 125: 859-862.42. Magharious W., Goff D.C., Amico E. Relationship of gender and menstrual status to symptoms and medication side effects in patients with schizophrenia. Psychiat Res 1988; 77: 159-166.43. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia a literature review. Clear perspectives 1997; 1:3: Management issues in schizophrenia.44. Prentice D.S., Deakin J.E.W. Role of neuroleptic drugs and organic mechanisms in the aetiology of menstrual irregularities in schizophrenic women. Schizophrenia Res 1992; 6: 114.45. Riecher-Rossler A., Hafner H., Dutsch-Strobel A., Stunbaum M. Gonadal function and its influence on psychopathology: a comparison of schizophrenia and non-schizophrenic female inpatients. Archives of Women Mental Health 1998; 1: 15-26.46. Smith S., Wheeler M.J., Murray R., O'Keane V. The effects of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Clin Psychopharmacol 2002; 22: 2: 109-114.47. Warner M.D., Walker A.M., D'Souza D.C. et al. Lower prolactin bioactivity in unmedicated schizophrenic patients. Psychiat Res 2001; 102: 3: 249-254.Поступила 06.03.06